《Matter》封面：基于锗烯纳米片水凝胶的药物递送平台用于肿瘤手术辅助治疗新策略

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手术仍是目前实体瘤治疗的最常用的方法之一，创口感染和术后肿瘤复发是实体瘤手术治疗面临的两大挑战。新辅助治疗和术后辅助治疗在改善患者预后方面发挥重要作用。因此，开发新的高效的手术辅助治疗策略克服以上难题，使患者的临床获益最大化是非常有意义的。纳米技术和各种新材料的出现为开发外科辅助联合治疗新策略提供更多可能。例如，光热疗法(PTT)被认为是一种有效的肿瘤治疗方法。高效的PTT通常需要具有高光热转化率和良好生物相容性的光热剂(PTAs)。此外，响应性释放载药平台可以实现药物按需控释，也是一种很有前景的手术辅助联合治疗策略。在PTT纳米材料的和药物递送平台中，二维单元素材料（2D Xenes）(如石墨烯、黑磷、锑烯等) 由于其独特的物理化学性质，被认为是PTAs的理想材料之一；其独特的易修饰、易代谢、易降解的特性有利于多功能设计、生产和潜在的临床转化。此外，具有超高表面体积比的纳米片(NS) 2D Xenes可以实现高载药性能，无需进一步修饰就具有PTT和药物负载两种功能。

此前已证实锗烯量子点(Ge QDs)是一种高效的光热抗肿瘤纳米材料（Angew Chem Int Ed Engl. 2019, 58(38):13405-13410）。值得一提的是，锗作为人体微量元素，在人体健康和免疫调节方面发挥着重要作用，具有良好的生物相容性和潜在的医学价值。据估计，每天从食物中摄取的锗元素大约为367-3700毫克，而锗化合物作为膳食补充剂有很长一段历史(每天的剂量高达1克)。一些以锗为主要成分的药物也被批准用于治疗不同的疾病，如肿瘤和关节炎。因此，这些独特的优势凸显了开发基于2D Ge纳米药物的生物安全性和潜在的医用价值。但是，目前除了先前对2D Ge的PTT应用研究外，鲜有其他医学应用的报道。2D Ge纳米药物的生物医学应用尚待深入挖掘。

近日，杭州师范大学药学院谢恬教授团队与哈佛大学医学院姬晓元研究员、陶伟教授团队合作聚焦肿瘤手术治疗中面临的复发和感染两大挑战，突破性发掘了二维锗烯纳米片（Ge NSs）在肿瘤手术辅助治疗中的潜力，在《Cell》杂志姊妹刊《Matter》（细胞出版社材料方向顶级刊物）上发表了题为：“Germanene-Based Theranostic Materials for Surgical Adjuvant Treatment: Inhibiting Tumor Recurrence and Wound Infection”的文章。该研究报道了负载临床常用化疗药（如阿霉素、榄香烯）的二维锗烯纳米片水凝胶创口涂层用于实体瘤手术辅助治疗，发挥抑制肿瘤复发和预防创口感染的双重作用。该文章同时被选为《Matter》杂志七月封面文章（https://www.cell.com/matter/fulltext/S2590-2385(20)30193-4），并受到韩国科学院院士Jong Seung Kim教授团队的专题推介和报道（https://www.cell.com/matter/fulltext/S2590-2385(20)30294-0）和《Matter》杂志社的官方置顶推荐阅读（https://twitter.com/Matter_CP/status/1278344973402939392）。

韩国科学院院士Jong Seung Kim教授团队的专题推介和报道

《Matter》杂志社的官方置顶推荐

这项研究中，作者首次提供了基于锗烯纳米薄片（Ge NSs）的实体肿瘤手术辅助治疗系统:(i)多模态成像引导下全身给药发挥术前新辅助治疗潜能，(ii)基于锗烯的水凝胶实现术后原位治疗肿瘤复发和抑制伤口感染。剥落的Ge纳米片（NSs）表现出高载药量，多响应（pH和近红外[NIR]敏感）化疗药物释放行为，NIR触发的深部肿瘤渗透性能，良好的生物相容性以及多模式成像引导的肿瘤新辅助治疗的潜力。当与水凝胶（由FDA批准的琼脂糖和壳聚糖组成）结合后，将含有载药Ge的水凝胶涂在肿瘤术后伤口表面，通过NIR照射，发挥局部热疗和NIR触发的化疗药物释放的作用，一方面能够快速杀灭残留肿瘤细胞和细菌，另一方面持久抗肿瘤、抑菌并加速伤口愈合。

示意图1. 2D Ge NSs作为药物递送平台并与水凝胶结合用于肿瘤手术辅助治疗：抑制肿瘤复发和伤口感染

实验结果方面，Ge NSs由Ge粉末通过简便的自上而下的液相剥离法制备，进一步用PEG修饰并负载抗肿瘤药物。然后通过原子力显微镜（AFM）、透射电子显微镜（TEM）、X射线光电子能谱（XPS）、拉曼光谱进行了表征。作者还验证了材料的NIR以及pH响应性释放性能。结果显示NIR照射后52小时（pH 5.0）， 化疗药物分子的累积释放量急剧增加至97％。

图1. 基于2D Ge的药物递送平台的表征

为了验证在新辅助治疗的应用潜能，作者进一步评估了药物递送平台的体外和体内特性。

在不同细胞系和血细胞中，PEG @ Ge NSs 表现出良好生物相容性。基于上述药物释放实验结果，在体外3D肿瘤细胞球模型中载药PEG @ Ge NSs 被证实具有NIR触发的深部肿瘤渗透性能：NIR处理后，从肿瘤球外部到内部（核心），观察到明显的药物荧光，并在定量结果中被进一步证实。在体外抗肿瘤效果评估中，近红外光照射的载药PEG @ Ge NSs组比对照组表现出更显著的抗肿瘤效果，相似的结果在活死染色实验中被更加直观的观察到。此外，作者还就材料对线粒体膜电位的影响进行了研究。

在体内评估实验中，载药PEG@Ge NSs具有更好的药代动力学特征。然后，作者对载药PEG@Ge NSs多模式成像（荧光成像，光热成像，光声成像）引导下治疗的性能进行了研究。结果显示，静脉注射4 h后，材料能够在肿瘤部位积聚，在注射8 h时信号显著增加，并与其他组织明显区别。说明PEG@Ge NSs能够通过血液循环实现在肿瘤组织中的分布，有利于系统性的肿瘤新辅助治疗。此外，作者还进一步验证了PEG@Ge NSs良好的体内生物相容性和生物安全性。

图2. 基于Ge的药物递送平台的体外特性

图3. 基于Ge的药物递送平台的体内特性

为了应用于肿瘤术后局部辅助治疗，作者将负载化疗药物的Ge NS与含有壳聚糖和低熔点琼脂糖的水凝胶混合制成纳米片载药水凝胶平台，并进一步对凝胶的形貌，NIR刺激响应的药物释放性能进行了评估。为了进一步评估纳米片载药水凝胶在术后辅助治疗中对肿瘤复发的抑制作用，作者构建了原位乳腺脂肪垫肿瘤模型，进行术后辅助治疗效果评估。结果显示纳米片载药水凝胶在术后局部辅助治疗中具有显著抑制肿瘤复发作用。

图4. 载药Ge 水凝胶在术后辅助治疗中抑制肿瘤复发

考虑到伤口细菌感染是常见的术后并发症之一，作者进一步验证了纳米片载药水凝胶的抗菌效果和加速伤口愈合的潜能。金黄色葡萄球菌（革兰氏阳性）和大肠杆菌（革兰氏阴性）被用来评估凝胶的光谱抗菌性。分为六组：G1，对照组；G2，hydrogel；G3，DOX @hydrogel；G4，Ge @hydrogel；G5，Ge @hydrogel+ NIR；和G6，Ge/DOX@hydrogel+ NIR。由于Ge的即时光热杀灭作用与壳聚糖的长效抑菌作用极好的结合，因此G5和G6组表现出几乎100％的杀菌抑菌作用。为了进一步研究对体内术后感染的抗菌作用，作者构建了小鼠伤口感染模型，并观察了不同处理组（G1-G6）的伤口闭合和细菌残留情况。结果显示，水凝胶治疗组的创口明显比对照组愈合更快：G5和G6的伤口在手术后12天内几乎完全愈合，而对照组的伤口面积仍约为原始伤口的16.7％±4.1％。在水凝胶处理组中发现更多的具有致密结构的肉芽组织，而在对照组中观察到更多的坏死组织和较少的肉芽组织。在G2-G6组中发现细菌比G1组少得多：尤其由于Ge @hydroge出色的抗菌效果，在 G5和G6中基本检测不到细菌。

图5. Ge @hydrogel的显著抗菌效果和加速的伤口愈合潜能

总体来说，作者提供了基于Ge NSs的肿瘤手术辅助治疗策略的原理证据。剥落的Ge NSs可以作为药物递送平台进行开发，与水凝胶结合使用时，可以涂敷在肿瘤切除术后的伤口表面上，发挥显著的残留肿瘤消除，抗菌以及促进伤口愈合潜能。因此，本研究不仅首次将2D Ge应用于实体肿瘤外科辅助治疗，而且还可能鼓励更多不同的基于2D Ge的生物医学应用在未来被深入研究。文章的第一作者是哈佛大学医学院纳米医学中心联合培养博士生冯婵，纳米医学中心的欧阳江博士对本研究也作出了重要贡献。

论文链接：

https://www.cell.com/matter/fulltext/S2590-2385(20)30193-4 

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